Jean-Luc MERGUI

Le dépistage du cancer du col et sa prévention restent pour l'instant centrés en France sur le dépistage cytologique.

A l'issu de ces frottis le résultat du test qu'il soit réalisé en milieu liquidien (dit en couche mince) ou par étalement sur lame (dit conventionnel) doit être rendu en utilisant la classification du système de Bethesda.

Les deux catégories d'anomalies les plus fréquemment retrouvées seront les anomalies de type ASCUS (prés de 2 à 4% des frottis) et les anomalies cytologiques de bas grade (1à 2 % des frottis) Anomalies cytologiques qui correspondent à la présence d'atypies cellulaires légères à modérées affectant essentiellement les couches superficielles de l'épithélium correspondant dans l'immense majorité des cas à la présence sur le col des patientes de lésions histologiques bénignes ou de bas grade (dites productives d'HPV).
Mais pour 5 à 10 % des Frottis ASCUS et pour 10 à 25 % des Frottis bas grade, le col est en fait porteur de lésions histologiques de haut grade potentiellement sous évaluées par la cytologie initiale de dépistage.

Ces lésions méritent d'être retrouvées, d'où la nécessité (de triage) ou de sélection de ces patientes par des explorations complémentaires visant à mieux sélectionner les patientes à risque d'avoir une lésion de haut grade dite transformante.

En 2002, des recommandations sur la conduite à tenir devant une femme ayant une cytologie anormale avaient été élaborées par l’Agence nationale d’accréditation et d’évaluation en santé (ANAES). Depuis, l’évolution des pratiques a été marquée notamment par la mise en place de la vaccination anti-HPV (Human Papillomavirus), dont le Plan cancer 2014-2019 souhaite porter l’amélioration du taux de couverture mais pour l'instant -malheureusement- en France assez peu diffusée pour être réellement efficace en termes de population.

D’autre part, de nouveaux systèmes de détection des HPV ont été développés et sont dorénavant disponibles (tests de détection, de génotypage et tests d’hybridation en milieu liquide), et le double immuno-marquage p16INK4A/Ki67 a été testé dans quelques études.

Ces tests pourraient permettre de trier, parmi les femmes présentant une cytologie anormale, celles présentant un réel risque de lésion cancéreuse qui nécessiteront des examens plus poussés, de celles ne nécessitant qu’une surveillance plus allégée.

Par ailleurs les données publiées depuis 2002 permettent également d’avoir un meilleur recul sur les différentes stratégies de surveillance, une meilleure connaissance de l’efficacité des différentes approches diagnostiques ou thérapeutiques disponibles et une meilleure évaluation de la morbidité notamment obstétricale des différents traitements.

Le texte de cette présentation est donc le reflet du travail de synthèse des experts réunis par l'INCa au cours de l'année 2015-2016 et publiées en janvier 2017 visant à rédiger des recommandations afin d'aider les cliniciens à améliorer leur prise en charge des frottis cytologiques anormaux.

Conduite à tenir devant un Frottis de type ASCUS:
En cas de cytologie ASC-US, contrairement aux recommandations de 2002, la colposcopie et la cytologie répétée ne sont pas recommandées en première intention car la spécificité de la colposcopie est plus faible responsable de biopsies parfois inutiles et la sensibilité de la cytologie également d'où le risque en cas de cytologie de contrôle négative, de laisser échapper une patiente à plus haut risque.

En revanche une recherche d’HPV à haut risque (HPV hr) est recommandée : figure 1
- soit par un test HPV réflexe (à partir du frottis initial) si le frottis initial a été réalisé en milieu liquide,
- soit, à l’aide d’un second prélèvement en milieu dédié, si le frottis initial était sur lame. Dans ce cas, la répétition de l’examen cytologique n’est pas nécessaire. Il est possible d’éviter une 2e consultation en prescrivant le test HPV à réaliser dans un laboratoire de biologie médicale.

Figure 1 : CAT devant un FCU de dépistage de type ASCUS avant 30 ans

Une seconde option est proposée pour les femmes de moins de 30 ans, figure 2 si le frottis initial a été réalisé en milieu liquide, un double immuno-marquage p16INK4A/Ki67 réflexe peut être proposé à la place du test HPV (figure 1) car dans cette situation (femmes de moins de 30 Ans) la prévalence des HPV hr est assez élevée avec le risque de reconvoquer un grand nombre de patientes avec une spécificité du test médiocre, le double marquage présente l'avantage d'avoir une sensibilité équivalente mais une spécificité bien meilleure.

Figure 2 : CAT devant un FCU de dépistage de type ASCUS après 30 ans

À l’issue de ces premiers examens de triage, la conduite à tenir recommandée est la suivante (figure 3):

Figure 3 : CAT devant un FCU de dépistage de type ASCUS et un premier triage positif

Si le résultat du test HPV est négatif, une cytologie est recommandée à 3 ans car la valeur prédictive négative du test est élevée et semble "protéger" les patientes d'un risque de présenter une lésion de haut grade pendant 3 à 5 ans 

Si le résultat du double immuno-marquage est négatif, une cytologie est recommandée à 12 mois 

Si le résultat du test HPV ou du double immuno-marquage est positif,
Une colposcopie est dès lors recommandée avec prélèvement biopsique si une anomalie colposcopique est identifiée. Les problèmes seront donc posés dans cette situation devant l'interprétation de la colposcopie d'où la nécessité de normes de qualité de l'examen  colposcopique tels que définis par la "charte de qualité" ( mis en place et validés par les 4 sociétés  savantes de gynécologie, par le CNPGO et plus récemment par l'INCa). :

o Si la colposcopie est satisfaisante (ZT1  (jonction squamo-cylindrique vue à l'orifice externe ou ZT2 jonction vue dans l'endocol)) et normale, un contrôle par un test HPV OU une cytologie est recommandé(e) après 12 mois.

• Si ce test HPV est négatif, une cytologie est recommandée à 3 ans 
• Si cette cytologie de contrôle est normale, une nouvelle cytologie est recommandée à 12 mois 
• Si ce test HPV est positif ou si cette cytologie est anormale, une nouvelle colposcopie est recommandée avec prélèvement biopsique si une anomalie est identifiée.

o Si une lésion histologique est identifiée sur la biopsie, la patiente sera prise en charge  selon les recommandations en vigueur pour le type de lésion histologique diagnostiquée.
o Si la colposcopie est non satisfaisante (ZT3 jonction non vue), un contrôle colposcopique après préparation et/ou un curetage de l’endocol (en dehors de la grossesse) doivent être proposés. Une conisation diagnostique de première intention n’est pas recommandée.

Conduite à tenir devant un Frottis de type Bas Grade (LSIL):
En cas de cytologie LSIL, le test HPV n’est pas recommandé en première intention (car la prévalence des HPVhr dans cette situation est très élevée et donc l'effet de triage inefficient).
Il est recommandé de réaliser une colposcopie en première intention (figure 4) .

Figure 4 : CAT devant un FCU de dépistage de type lésion intra épithéliale de bas grade

Si le frottis initial a été réalisé en milieu liquide, un double immuno-marquage p16INK4A/Ki67 réflexe peut être proposé en triage. la sensibilité du double marquage dans cette situation varie entre 85,7% à 94,2%, tandis que celle du test HPV est  supérieure entre 98% et 96,4% mais la spécificité du double marquage est bien supérieure 53 à 68% tandis que celle du Test HPV est de 15 à 19%.

En cas d’impossibilité de réaliser une colposcopie ou un double immuno-marquage, une cytologie peut être proposée à 12 mois, avec un nouveau contrôle à 24 mois si celle-ci est négative.

Dès la 2ème anomalie à la cytologie, la colposcopie devient indispensable.

* L'exploration des patientes porteuses de frottis LSIL est donc centrée essentiellement sur l'examen colposcopique, les problèmes seront donc posés devant l'interprétation de la colposcopie d'où la nécessité de normes de qualité de l'examen colposcopique tels que définis par la "charte de qualité" (mis en place et validés par les 4 sociétés savantes de gynécologie, par le CNPGO et plus récemment par l'INCa).
Compte tenu du peu de données disponibles dans la littérature, les recommandations qui suivent s’appuient essentiellement sur l’avis des experts (figure 5).

Figure 5 : CAT colposcopique devant un FCU de dépistage de bas grade

Après une cytologie LSIL suivie d’une colposcopie satisfaisante (ZT1  (jonction squamo-cylindrique vue à l'orifice externe ou ZT2 jonction vue dans l'endocol) et normale, un test HPV OU une cytologie est recommandé(e) à 12 mois :

• Si le test HPV est négatif, une cytologie est recommandée à 3 ans 
• Si la cytologie est normale, une nouvelle cytologie est recommandée à 12 mois 
• Si le test HPV est positif ou si la cytologie est anormale, une nouvelle colposcopie est recommandée avec prélèvement biopsique si une anomalie est identifiée.

Après une cytologie LSIL suivie d’une colposcopie non satisfaisante (ZT3 jonction non vue), un contrôle colposcopique après préparation et/ou un curetage de l’endocol (en dehors de la grossesse) peut être proposés. Une conisation diagnostique de première intention n’est pas recommandée. En cas de persistance des anomalies de même type au second contrôle, l'attitude "thérapeutique" doit peut-être tenir compte de l'âge, de la durée de persistance, de l'histoire cytologique et virologique, du statut immunitaire, mais la conisation "diagnostique qui était préconisée en 2002 en cas de jonction non vue (TZ3)  doit plutôt être l'exception que la règle afin de limiter le nombre de conisations sans lésion histologique significative, de protéger à terme l'avenir obstétrical et chez la femme plus âgée de favoriser une éventuelle sténose gênant une bonne surveillance ultérieure.

Si un double immuno-marquage a été réalisé :

• Si le résultat est négatif, une cytologie est recommandée à 12 mois,
• Si le résultat est positif, une colposcopie est recommandée. La conduite à tenir sera alors similaire à celle préconisée en cas de colposcopie d’emblée.

Bibliographie :
CONDUITE A TENIR DEVANT UNE FEMME AYANT UNE cytologie CERVICO-UTÉRINE ANORMALE Recommandations INCA 2016 (en cours de publication)