Xavier CARCOPINO

L’INCa a publié fin 2016 des nouvelles recommandations pour la prise en charge des frottis anormaux (1). Il est important de noter qu’en plus d’actualiser la prise en charge du frottis anormal aux données récentes de la littérature, ces recommandations ont été rédigées dans le souci de simplifier la prise en charge initiale de ces patientes et d’optimiser les indications thérapeutiques. Le but est à la fois de permettre une meilleure prise en charge des patientes mais aussi d’éviter les gestes thérapeutiques inutiles et la morbidité associée. Il est notable que les précédentes recommandations dataient de 2002 (2). Il s’agissait des recommandations élaborées par l’Agence nationale d’accréditation et d’évaluation en santé (ANAES). Depuis, l’évolution des pratiques, la mise en route de la vaccination anti-HPV, l’introduction de nouveaux tests comme le test HPV, les tests de génotypage, la détection de l’ARNm et les tests d’immunohistochimie associés à l’enrichissement de la littérature médicale sur ce sujet imposaient une mise à jour de ces recommandations.

Les outils actuels en pathologie cervicale

Le test HPV

Il consiste à rechercher la présence du papillomavirus humain, classiquement en mettant en évidence son acide désoxyribonucléique (ADN). En pratique, lorsque l’on réalise un test HPV, on recherche la présence des HPV dits à « haut-risque » (HR-HPV), c’est à dire les types viraux dont une infection persistante expose au risque de lésion intraépithéliale et de cancer du col utérin (3). A ce jour, l’IARC dénombre 13 types viraux dits de « haut-risque ». Ce sont les HPV de type 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 et 68 (4). Il existe des tests mettant simplement la présence d’un ou de plusieurs HR-HPV sans identifier le ou les types de virus présents. Il existe également des tests de génotypage permettant en plus de la détection de la présence d’un ou de plusieurs HR-HPV, d’identifier le ou les types de virus présents. A ce jour, même si les HPV de type 16 et 18 sont associés à un risque plus important que les autres types d’HR-HPV, cette différence n’a pas d’impact suffisant pour indiquer une modification de la prise en charge des patientes (1,5). Pour cette raison, les tests de génotypage ne sont pas recommandés. Si certains laboratoires les utilisent, la mise en évidence d’une infection à HPV16 ne changera pas la prise en charge des patientes qui devra être la même que celles ayant un test HPV positif sans identification du type (1).
Dans le souci d’une prise en charge optimale des patientes, il est essentiel que le test HPV ne soit utilisé que dans le cadre des recommandations en vigueur. A ce jour, l’utilisation du test HPV est recommandé dans des indications précises : triage des FCU ASCUS et AGC (1). Ils ne sont pas recommandés pour le triage des autres anomalies cytologiques et ne sont toujours pas recommandés pour le dépistage primaire du cancer du col de l’utérus. Enfin, il est probable que le test HPV soit prochainement recommandé pour le suivi post thérapeutique des lésions intraépithéliales du col de l’utérus (6,7).

Il s’agit d’une technique d’immunohistochimie recherchant, à partir du prélèvement du FCU réalisé en phase liquide, la présence de cellules présentant un co-marquage pour les deux protéines : la p16INK4A et le Ki67. L’identification de la présence de ces deux protéines sur une même cellule témoignerait de l’existence d’un processus de transformation cellulaire. A ce jour, il existe des publications témoignant de l’intérêt de cette technique pour le triage des FCU ASCUS avant 30 ans et pour le triage des FCU LSIL quel que soit l’âge de la patiente (8,9). Il est important de noter que cette technique peut être utilisée en option mais ne fait pas l’objet d’une recommandation comme précisé plus loin dans cet article (1).

La colposcopie reste l’examen de référence pour le diagnostic et la mise en place des stratégies thérapeutiques des lésions du col utérin (4). Elle est indiquée par une cytologie anormale éventuellement complétée d’un test HPV positif selon les cas. Elle peut aussi être indiquée dans des situations cliniques particulières comme la mise en évidence d’un col cliniquement anormal et suspect ou la présence de métrorragies provoquées, en particulier post-coïtales. Elle ne doit pas être utilisée en première intention pour le dépistage du cancer du col utérin pour lequel ses performances sont mauvaises (10). La colposcopie consiste en l’examen du col et du vagin après application d’acide acétique et de lugol permettant la mise en évidence de lésions cervico-vaginales et la réalisation de biopsies dirigées pour un diagnostic précis. A l’instar d’autres pays européens, il existe en France une charte de qualité en colposcopie qui a été proposée par une commission réunissant plusieurs sociétés savantes (SFCPCV, CNGOF, FNCGM et SFG) (4). Elle est basée notamment sur des critères de formation initiale, de formation continue et de pratique régulière de la colposcopie respectant des seuils d'activité personnels minimums.

Les résultats de l’analyse histologique des biopsies et des pièces opératoires cervicales doivent être rendus selon la terminologie actualisée en 2014 par l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) pour les lésions précancéreuses et cancéreuses du col de l’utérus (11). La classification de Richart ne doit plus être utilisée et les termes de CIN (néoplasie intraépithéliale cervicale) abandonnés. La terminologie de l’OMS ne distingue plus désormais que les lésions de bas et de haut grade histologiques. Les lésions de bas grade correspondent aux anciennes CIN 1 et les lésions de haut grade regroupent les CIN 2 et CIN 3, mais sans les distinguer. Cette terminologie est présentée dans le Tableau 1.

Conclusion
Si le test HPV n’a toujours pas sa place en dépistage primaire, il est désormais recommandé d’utiliser le test HPV comme test de triage pour les ASCUS et les AGC. Le double immunomarquage p16INK4A /Ki67 peut être utilisé pour le triage de certaines anomalies cytologiques. Mais rappelons qu’il ne s’agit que d’une option et pas d’une recommandation ; d’autres études restent nécessaires avant de pouvoir valider l’utilisation de ce test dans ces deux indications. Enfin, avec les nouvelles recommandations incitent à réaliser désormais les FCU de dépistage en phase liquide afin de permettre de réaliser ces tests de manière reflexe, directement sur le prélèvement initial sans avoir à reconvoquer la patiente pour un nouveau prélèvement.

1. Conduite à tenir devant une femme ayant une cytologie cervico-utérine anormale / Recommandations [Internet]. 2016. Disponible sur www.e-cancer.fr/
   
2. Conduite à tenir devant une femme ayant un frottis cervico-utérin anormal (recommandations ANAES 2002) [Internet]. Disponible sur : www.hassante. fr
3. Muñoz N, Castellsagué X, de González AB, Gissmann L. Chapter 1: HPV in the etiology of human cancer. Vaccine. 31 août 2006;24 Suppl 3:S3/1-10.
4. Conduite à tenir devant une femme ayant une cytologie anormale / critères de qualité des test réalisés [Internet]. 2016. Disponible sur : www.e-cancer.fr
5. Khan MJ, Castle PE, Lorincz AT, Wacholder S, Sherman M, Scott DR, et al. The elevated 10-year risk of cervical precancer and cancer in women with human papillomavirus (HPV) type 16 or 18 and the possible utility of type-specific HPV testing in clinical practice. J Natl Cancer Inst. 20 juill 2005;97(14):1072-9.
6. Paraskevaidis E, Arbyn M, Sotiriadis A, Diakomanolis E, Martin-Hirsch P, Koliopoulos G, et al. The role of HPV DNA testing in the follow-up period after treatment for CIN: a systematic review of the literature. Cancer Treat Rev. avr 2004;30(2):205-11.
7. Mariani L, Sandri MT, Preti M, Origoni M, Costa S, Cristoforoni P, et al. HPV-Testing in Follow-up of Patients Treated for CIN2+ Lesions. J Cancer. 2016;7(1):107-14.
8. Schmidt D, Bergeron C, Denton KJ, Ridder R, European CINtec Cytology Study Group. p16/ki-67 dual-stain cytology in the triage of ASCUS and LSIL papanicolaou cytology: results from the European equivocal or mildly abnormal Papanicolaou cytology study. Cancer Cytopathol. 25 juin 2011;119(3):158-66.
9. Bergeron C, Ikenberg H, Sideri M, Denton K, Bogers J, Schmidt D, et al. Prospective evaluation of p16/Ki-67 dual-stained cytology for managing women with abnormal Papanicolaou cytology: PALMS study results. Cancer Cytopathol. juin 2015;123(6):373-81.
10. Cantor SB, Cárdenas-Turanzas M, Cox DD, Atkinson EN, Nogueras-Gonzalez GM, Beck JR, et al. Accuracy of colposcopy in the diagnostic setting compared with the screening setting. Obstet Gynecol. janv 2008;111(1):7-14.
11. Stoler M, Bergeron C, Colgan T, Ferenczy A, Herrington C, Kim K, Loening T, Schneider A, Sherman M, Wilbur D, Wright T. Squamous cell tumours and precursors. In: WHO Classification of tumours of the uterine cervix. IARC; 2014. p. 172-81.

Tableau 1. Terminologie histologique des lésions précancéreuses du col de l’utérus de l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS)